1. Οργανωτική Δομή, Διαδικασίες και Διαχείριση του Έργου (ΙΤΕ)
Το έργο θα διοικείται από το Επιστημονικό Συμβούλιο και την Ομάδα Διαχείρισης Έργου. Το Επιστημονικό συμβούλιο: Το έργο θα διοικείται από Επιστημονικό Συμβούλιο που αποτελείται από έναν εκπρόσωπο κάθε συμμετέχοντος φορέα υπό την προεδρία του Συντονιστή του έργου. Το Συμβούλιο θα είναι υπεύθυνο για το περιεχόμενο των εκθέσεων προς τρίτους, την προβολή του έργου και την τήρηση των κανόνων δεοντολογίας και θα λαμβάνει αποφάσεις με την αρχή της πλειοψηφίας. Η ομάδα διαχείρισης έργου (ΟΔΕ) θα αποτελείται από τον Συντονιστή, τον Επιστημονικό Υπεύθυνο και έναν υπεύθυνο διαχείρισης. Η ΟΔΕ θα επικουρεί τον Επιστημονικό Υπεύθυνο, θα προετοιμάζει την τεχνική επεξεργασία σχετικών εισηγήσεων στο Επιστημονικό Συμβούλιο και θα μεριμνεί για την υλοποίηση των δραστηριοτήτων και το τεχνικό και ποιοτικό έλεγχο των παραδοτέων του έργου. Για την επικοινωνία, θα χρησιμοποιηθούν ανοικτά οπτικοακουστικά συστήματα διασύνδεσης των μελών του έργου ενώ θα αναπτυχθεί ιστότοπος που θα περιγράφει τις δραστηριότητες και τα αποτελέσματα του έργου. Η Επιτροπή Ηθικής και Δεοντολογίας ITE θα συμμετέχει ως όργανο συμβουλευτικό και επικουρικό του ΕΣ και της ΟΔΕ και θα διασφαλίσει ότι καθόλη τη διάρκεια του έργου, οι επιμέρους εργασίες πληρούν τις διατάξεις της εθνικής και κοινοτικής νομοθεσίας και τις προδιαγραφές της καλής ερευνητικής πρακτικής από άποψη ηθικής δεοντολογίας.
2. Καταγραφή πασχόντων και δημιουργία τράπεζας βιολογικού υλικού των νευροεκφυλιστικών νόσων Alzheimer και Parkinson και των πρόδρομων μορφών τους (ΕΚΠΑ)
Η συγκεκριμένη ενότητα εργασίας αφορά στην δημιουργία Μητρώου των Νευροεκφυλιστικών Νόσων Alzheimer και Parkinson και των Πρόδρομων Μορφών τους. Η καταγραφή θα εστιάζεται στην πρώιμη- προκλινική διάγνωση που θα επιτρέψει την έγκαιρη πρώιμη θεραπευτική παρέμβαση αλλά και την, σε δεύτερο χρόνο, πραγματοποίηση κλινικών μελετών σε ανθρώπους που βρίσκονται στα αρχικά-προκλινικά στάδια της ασθένειας και όχι μέσα στην κλινική φάση της νόσου ή ακόμη και στα τελικά στάδια, όπως πραγματοποιείται σήμερα, λόγω τις έλλειψης διαγνωστικών και προγνωστικών εργαλείων. Η καταγραφή των πασχόντων στα μητρώα από τους φορείς του Δικτύου θα εμπλουτιστεί με τα κλινικά, γενετικά και βιοχημικά δεδομένα και την ταυτόχρονη συμπλήρωση των βιολογικών δεικτών-στοιχείων στα Μητρώα. Επιπλέον θα επιχειρηθεί η δημιουργία και ανάπτυξη τοπικών Τραπεζών Βιολογικού Υλικού για τα νευροεκφυλιστικά νοσήματα Alzheimer και Parkinson που θα λειτουργούν σε όσους φορείς μπορούν να υποστηρίξουν τη δράση αυτή σε τοπικό επίπεδο. Το δίκτυο θα συμβάλλει στο να παρέχει μια σφαιρική εικόνα μέσω προγράμματος του διαδικτύου των διαθέσιμων δειγμάτων συνολικά και στα επί μέρους κέντρα. Η δράση αυτή θα είναι στενά συνδεδεμένη με την Δημιουργία του Μητρώου και τα βιολογικά δείγματα των τοπικών βιοτραπεζών θα αντιστοιχούν σε καταχώρηση του Μητρώου. Η Διαδικασία συλλογής δειγμάτων και επεξεργασίας σε προαναλυτικό επίπεδο θα γίνεται σύμφωνα με διεθνείς συστάσεις και θα περιλαμβάνει ορό, πλάσμα, DNA, εγκεφαλονωτιαίο υγρό, κύτταρα περιφερικού αίματος (PBMCs, λεμφοκύτταρα, ερυθροκύτταρα), RNA, Δέρμα-Ινοβλάστες (για απ’ ευθείας μελέτη, ή εγκαθίδρυση αντίστοιχων κυτταρικών σειρών), άλλο υλικό κατά περίσταση. Οι ιατροί (ή άλλοι ερευνητές/επαγγελματίες υγείας) των δομών (ΕΚΠΑ: Α Νευρολογική Κλινική, Β Νευρολογική Κλινική, Παν/μιο Ιωαννίνων: Νευρολογική Κλινική, Παν/μιο Κρήτης: Νευρολογική Κλινική, ΙΒΕΕΑ (Βιοτράπεζα), θα είναι υπεύθυνοι για την αρχική επεξεργασία των δειγμάτων, την αρχειοθέτηση των δειγμάτων, την κατανομή τους στους χώρους αποθήκευσης, και την τυχόν αποστολή τους για περαιτέρω έλεγχο.
3. Βιοχημικός και μοριακός χαρακτηρισμός του βιολογικού υλικού με στόχο την ανάδειξη της γενετικής βάσης των νευροεκφυλιστικών νόσων Alzheimer και Parkinson (ΧΑΡΟΚΟΠΕΙΟ)
Η υλοποίηση της εξατομικευμένης ιατρικής και της ιατρικής ακριβείας για τα νευροεκφυλιστικά νοσήματα Alzheimer και Parkinson μπορεί να εξυπηρετηθεί μέσω γονιδιακού ελέγχου ενός ποσοστού γενετικών νοσημάτων, που θα συμβάλλει στην ακρίβεια της διάγνωσης. Αν και επί του παρόντος δεν υπάρχει στοχευμένη θεραπευτική αντιμετώπιση, ήδη στρατολογούνται σε κλινικές μελέτες νευροεκφυλιστικών παθήσεων ασθενείς που έχουν συγκεκριμένο γενετικό υπόβαθρο. Επιπλέον, η γενετική διάγνωση συμβάλλει στην πρόγνωση και την οικογενειακή συμβουλευτική παρέμβαση. Η προσέγγιση αυτή μπορεί να γίνει με στοχευμένο γενετικό έλεγχο, όταν συμβαδίζει με τον ανάλογο κλινικό φαινότυπο, με στοχευμένο γονιδιακό panel, όταν μπορεί να προσδιοριστεί η συνδρομική διάγνωση, με αλληλούχιση ολοκλήρου του εξώματος (Whole Exome Sequencing, WES) και τέλος με αλληλούχιση ολοκλήρου του γονιδιώματος. Συγκεκριμένα προτείνεται η διενέργεια στοχευμένης γενετικής ανάλυσης σε συγκεκριμένα περιστατικά όπου υπάρχει υψηλή πιθανότητα ανίχνευσης μονογονιδιακής μετάλλαξης που σχετίζεται με τα νευροεκφυλιστικά νοσήματα Alzheimer και Parkinson, ή σε περιπτώσεις που συγκεκριμένοι γονιδιακοί τόποι σχετίζονται σε σημαντικό βαθμό με τον κίνδυνο ανάπτυξης νευροεκφυλιστικής νόσου (π.χ. αλληλόμορφοι στο ApoE γονίδιο σε Νόσο Alzheimer και πρόδρομες μορφές της). Στη συνέχεια, θα επιχειρηθεί η διενέργεια γενετικής ανάλυσης μέσω next generation sequencing σε επίπεδο εξώματος ή και ολόκληρου του γονιδιώματος για εκείνα τα περιστατικά όπου η στοχευμένη γενετική ανάλυση είναι αρνητική. Η υλοποίηση της εξατομικευμένης ιατρικής και της ιατρικής ακριβείας για τα νευροεκφυλιστικά νοσήματα Alzheimer και Parkinsοn μπορεί να εξυπηρετηθεί επίσης μέσω των κλασσικών πλέον βιοδεικτών του εγκεφαλονωτιαίου υγρού και της ανίχνευσης κλασσικών νευροχημικών και νευροεκφυλιστικών βιοδεικτών (με εξαγωγή φυσιολογικών τιμών για τον Ελληνικό πληθυσμό σε σχέση με την ηλικία και το φύλο).
4. Ανάπτυξη κυτταρικών και ζωικών μοντέλων, καθώς και νέων βιοδεικτών για τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες Alzheimer και Parkinson. (ΙΤΕ)
Τα κυτταρικά μοντέλα προκύπτουν από α) δέρμα ή κύτταρα του περιφερικού αίματος ασθενών με νευροεκφυλιστικές παθήσεις, τα οποία μπορούν να επαναπρογραμματιστούν, μέσω της δημιουργίας iPSCs και της μετέπειτα δημιουργίας νευρικών κυττάρων (νευρώνες ή άλλα κύτταρα του ΚΝΣ), ή μέσω απ’ ευθείας νευρωνικής διαφοροποίησης, β) νευρικές ή άλλες κυτταρικές σειρές, όπου γίνεται τροποποίηση επιλεγμένων γονιδίων, γ) πρωτογενείς νευρικές καλλιέργειες από ζωικά πρότυπα, όπου γίνεται επαγωγή ή σίγαση επιλεγμένων γονιδίων. Επιπλέον, θα γίνει προσπάθεια ανάπτυξης δισδιάστατων ή και τρισδιάστατων καλλιεργειών με συμμετοχή διαφόρων τύπων νευρικών κυττάρων. Χρησιμοποιώντας βιοχημικές, μοριακές, γονιδιωματικές και πρωτεομικές προσεγγίσεις, θα μελετηθούν μηχανισμοί νευροεκφυλισμού με στόχο την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στόχων καθώς και πιθανών βιοδεικτών για νευροεκφυλιστικά νοσήματα. Οι εμπλεκόμενοι φορείς έχουν στην διάθεσή τους μοναδικές σειρές ζωικών πειραματικών μοντέλων νευροεκφυλιστικών νόσων που φέρουν γενετικές τροποποιήσεις ανάλογες με εκείνες που απαντώνται σε ασθενείς με νευροεκφυλιστικά νοσήματα. Εναλλακτικά μοντέλα αποτελούν αυτά στα οποία γίνεται σίγαση ή υπερέκφραση γονιδίων σχετιζόμενων με νευροεκφυλισμό μέσω νευροτρόπων ιών. Τα μοντέλα αυτά αφορούν κατά βάση επίμυες και μύες για την ενδελεχή φαινοτυπική ανάλυση αλλά και την μύγα ή τον νηματώδη σκώληκα για την εφαρμογή γενετικών ή φαρμακευτικών σαρώσεων με πιθανούς τροποποιητικούς παράγοντες νευροεκφυλιστικών φαινοτύπων. Παράλληλα, θα αναπτυχθούν νέα ζωικά μοντέλα π.χ. μοντέλο ποντικού προγηρίας με πρώιμη εμφάνιση νευροφλεγμονής και νόσου του Parkinson. Στα ζωικά πρότυπα θα γίνουν μελέτες γονιδιωματικής ή πρωτεομικής αλλά και υποκείμενων βιολογικών διεργασιών, έτσι ώστε να κατανοηθεί η αιτιολογική βάση των νευροεκφυλιστικών νοσημάτων. Επιπλέον, υπάρχει η δυνατότητα λειτουργικής απεικόνισης σε ποντικούς-μοντέλα νευροεκφυλιστικών νόσων με mPET/MRI και καινοτόμους ιχνηθέτες PET.
5. Ανάπτυξη νέων υπολογιστικών μοντέλων και τεχνολογιών για την έγκαιρη διάγνωση των νευροεκφυλιστικών νόσων Alzheimer και Parkinson και των πρόδρομων μορφών τους. (ΙΟΝΙΟ)
Στόχος της συγκεκριμένης ενότητας εργασίας είναι η καταγραφή νέων και αποτελεσματικών πρωτοκόλλων διάγνωσης των νόσων Alzheimer και Parkinson μέσα από τον εντοπισμό, τη χαρτογράφηση, τη βιολογική ανάλυση καθώς και τη μαθηματική μοντελοποίηση και προσομοίωση όλων των παραγόντων που σχετίζονται με τις δυσλειτουργίες ενός νευρικού ή/και μικρογλοιακού κυττάρου ώστε να βελτιωθούν οι υφιστάμενες τεχνικές αντιμετώπισης τους αλλά και να δημιουργηθούν στο μέλλον νέες στοχευμένες θεραπείες. Με χρήση εξειδικευμένων μηχανημάτων βιολογικών αναλύσεων, συστημάτων για τη συλλογή και ανάλυση δεδομένων απεικόνισης και υποστηρικτικά λογισμικά, η δράση θα αναπτύξει μοντέλα εφαρμογών και αλγόριθμων που θα επιτρέπουν την ανάλυση και σύνθεση διαφόρων δεδομένων (γονιδιωματική, πρωτεομική, κλινικές παράμετροι, ψηφιακοί και υπολογιστικοί βιοδείκτες, απεικονιστικά δεδομένα, συμπεριφορικά και κοινωνικά δεδομένα, περιβαλλοντικοί παράγοντες). Η δράση θα εστιάσει στην ανάπτυξη πλατφόρμας νέφους, με στόχο την ενοποίηση των ετερογενών ιατρικών δεδομένων (κλινικά, ομικά, ψηφιακοί βιοδείκτες, απεικονιστικά δεδομένα) και στη συνέχεια στην ανάλυσή τους με τεχνικές τεχνητής νοημοσύνης με στόχο την ιατρική ακριβείας. Η πλατφόρμα νέφους θα λειτουργεί ως πλατφόρμα σύγκλισης για την παροχή υπηρεσιών διαχείρισης και ανάλυσης κλινικών, εργαστηριακών, ιστολογικών και άλλων τύπων δεδομένων μεγάλου όγκου με στόχο τη συνδρομή στην επίλυση των ανοιχτών θεμάτων υγείας με έμφαση στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες Alzheimer και Parkinson (ανάπτυξη προβλεπτικών μοντέλων μηχανικής μάθησης, εύρεση βιοδεικτών για την παρακολούθηση και διαχείριση των ασθενών). Παράλληλα, θα αναπτυχθούν τεχνικές ανάλυσης μεγάλου όγκου δεδομένων υπό μορφή δικτύων με σκοπό την αξιοποίηση ετερογενών δεδομένων, π.χ. βιολογικών, κοινωνικών, περιβαλλοντικών, με βάση τις σύνθετες αλληλεπιδράσεις τους. Οι αλληλεπιδράσεις των δεδομένων μπορούν να αναπτυχθούν μέσω πολύ-στρωματικών δικτύων αναπαράστασης αλληλεπιδράσεων (σύνθετα δίκτυα).
6. Ανάπτυξη καινοτόμων προκλινικών θεραπευτικών παρεμβάσεων κατά της πρόωρης εμφάνισης νευροεκφυλιστικών νοσημάτων Alzheimer και Parkinson. (ΠΚ)
Στα κυτταρικά και στα ζωικά πρότυπα θα γίνουν προσπάθειες εφαρμογής φαρμακευτικών ή μοριακών τεχνικών, έτσι ώστε να τροποποιηθεί ο νευροεκφυλιστικός φαινότυπος. Στα κυτταρικά μοντέλα θα χρησιμοποιηθούν τεχνικές σίγασης ή υπερέκφρασης μορίων- θεραπευτικών στόχων, καθώς και φαρμακολογικές ουσίες. Ήδη, φορείς του Δικτύου έχουν αναπτύξει καινοτόμες και ελπιδοφόρες φαρμακευτικές ουσίες, οι οποίες μπορεί να βελτιστοποιηθούν και να εφαρμοστούν στα προηγμένα κυτταρικά μοντέλα που θα αναπτυχθούν στα πλαίσια της δράσης. Όσον αφορά τα πειραματόζωα, θα υπάρξουν και εδώ μοριακές και φαρμακευτικές παρεμβάσεις σε ζωικά πρότυπα νευροεκφυλιστικών νοσημάτων, με στόχο την καθυστέρηση ή ανακοπή της νευροεκφυλιστικής διεργασίας. Οι μοριακές προσεγγίσεις σε πειραματόζωα-τρωκτικά μπορούν να γίνουν μέσω της έγχυσης νευροτρόπων ιών ή άλλων μορίων (πχ αντινοηματικά ολιγονουκλεοτίδια ή microRNAs). Συγκεκριμενα η πρποτεινόμενη δράση θα εστιάσει στην βελτιστοποίηση υπαρχόντων ελπιδοφόρων φαρμακευτικών προσεγγίσεων που έχουν αναπτυχθεί από μέλη των συμμετεχόντων φορέων για την αντιμετώπιση νευροεκφυλιστικών νόσων, στην εφαρμογή φαρμακευτικών ή μοριακών μεθόδων για την αναστολή ή επιβράδυνση νευρεοφυλιστικών φαινοτύπων σε κυτταρικά μοντέλα νευροεκφυλιστικών νόσων και στην εφαρμογή φαρμακευτικών ή μοριακών μεθόδων για την αναστολή ή επιβράδυνση νευροεκφυλιστικών φαινοτύπων σε ζωικά μοντέλα νευροεκφυλιστικών νόσων
7. Δραστηριότητες επικοινωνίας και δημοσιότητας (ΙΤΕ)
Η συγκεκριμένη ενότητα εργασίας αφορά στις δραστηριότητες που έχουν στόχο την προώθηση και διευκόλυνση της αξιολόγησης, της διάδοσης, μεταφοράς και αξιοποίησης της συσσωρεμένης εμπειρίας και επιστημονικής γνώσης που θα προκύψει από τα προτεινόμενα (υπο)έργα της δράσης. Για τη διάχυση των αποτελεσμάτων και την ουσιαστική δικτύωση των συμμετεχόντων στη ερευνητική πρόταση προτείνεται ένα πλαίσιο δράσεων που περιλαμβάνει τη συμμετοχή σε συνέδρια, την διοργάνωση επιστημονικών ημερίδων, σεμιναρίων επιμόρφωσης και (άτυπων) τακτικών συναντήσεων, τις δημοσιεύσεις σε επιστημονικά περιοδικά και τέλος την σχεδίαση, υλοποίηση και υποστήριξη του διαδικτυακού κόμβου. Τα ερευνητικά αποτελέσματα της πρότασης, οι δημοσιεύσεις σε διεθνή και ελληνικά περιοδικά, οι εργασίες των ερευνητών, τα πρακτικά συνεδρίων, οι μονογραφές και το εκπαιδευτικό υλικό, τα αρχεία ήχου και εικόνας θα διατίθενται σε ένα πλήρως οργανωμένο ψηφιακό περιβάλλον που θα αναπτυχθεί και υποστηριχθεί από το Ίδρυμα Τεχνολογίας Έρευνας σύμφωνα με τα διεθνή πρότυπα.
